Новости

22

"Святой" доксициклин

posted on
"Святой" доксициклин

В исследовании, опубликованном в февральском номере журнала Scientific Reports, говорится, что доксициклин, антибиотик широкого спектра, можно назначать в низких дозах для лечения болезни Паркинсона. Смерть допаминергических нейронов, продуцирующих нейротрансмиттер дофамин одна из главных причин развития расстройства. В настоящее время нет лекарств, способных остановить развитие этого дегенеративного процесса. 

По мнению авторов, доксициклин снижает токсичность α-синуклеина – белка, формирующего аномальные скопления агрегатов в клетках центральной нервной системы при определенных условиях. 

Давайте разберемся, что же такое альфа-синуклеин. Это нейрональный белок, находящийся в пресинаптических терминалях. Локализуется преимущественно в неокортексе, гиппокампе и черной субстанции. Ген, кодирующий белок, находится в четвертой хромосоме 4q21. Благодаря альтернативному сплайсингу существует несколько изоформ. 

У человека альфа-синуклеин выделили из амилоидных скоплений лобной зоны коры людей с типичными клиническими и нейропатологическими проявлениями болезни Альцгеймера. Позже открылось, что альфа-синуклеин – основной компонент телец Леви при болезни Паркинсона. 

На данный момент описаны лишь гипотетические функции белка, а о физиологическом значении можно только догадываться. Локализуясь в пресинаптических терминалях, белок участвует в регуляции везикулярно-нейронального транспорта. Также, он способен влиять на внутриклеточное содержание дофамина прямым взаимодействием на ферменты, отвечающие за регуляцию, синтез и обратный захват. К примеру, он является ингибитором тирозингидроксилазы. Так наш белок выступает регулятором дофаминовой токсичности. 

Интересная закономерность в том, что в опытах на мышах с нокаутом гена SNCA все подопытные – без выраженной дисфункции ЦНС с отсутствием признаков нейродегенерации. Но только тройной нокаут генов альфа-, бета- и гамма-синуклеина сопровождается деструктивным изменением в структуре синапсов, тем самым вызывая возрастную нейродегенерацию. Из этого следует, что механизм нейродегенерации при болезни Паркинсона связан не с потерей функциональной активности альфа-синуклеина. 

Аномальное накопление агрегатов α-синуклеина в клетках головного мозга – общее при нейродегенеративных расстройствах, относящихся к синуклеинопатиям. К ним относят болезнь Паркинсона, деменцию с телами Леви и мультисистемную атрофию, болезнь Галлервордена-Шпатца. 

Вернемся к исследованию: само открытие случилось пять лет назад из-за глупой случайности. В поисках всевозможных альтернативных методов лечения болезни Паркинсона производилась серия экспериментов с мышами. Для индуцирования подобного состояния использовали 6-гидроксидофамина (6-OHDA) нейротоксин, который вызывает гибель допаминергических нейронов. К удивлению, только у двух из сорока мышей, получавших 6-OHDA, проявлялись симптомы Паркинсона. Оказалось, лаборант ошибочно кормил подопытных мышей едой с доксициклином. Так появилась гипотеза о том, что антибиотик может помочь избежать нейродегенеративные изменения. Позже исследовательская команда повторила эксперимент, добавив вторую группу животных с изменением поступления доксициклина, на этот раз его вводили в малых дозах с помощью инъекции. На удивление все прошло успешно. 

Механизм, лежащий в основе нейропротекторного эффекта доксициклина, отражается в новых исследованиях. Внимание привлек именно α-синуклеин, который считается одной из основных причин смерти дофаминергических нейронов, так как он образует амилоидные фибриллы. 

Для выяснения, точно ли диоксициклин мешает процессу агрегации и образованию фибрилл, исследователи синтезировали олигомеры α-синуклеина in vitro. Благодаря сочетанию трех методов – ЯМР, дифракции рентгеновских лучей и ИК-спектроскопии, ученые наблюдали две совершенно разные ситуации. 

В среде без доксициклина α-синуклеин агрегировался и формировал амилоидные фибриллы. А в среде, содержащей антибиотик, α-синуклеин образовывал нетипичный агрегат с другой формой и размером, тесты с культивируемыми клетками и модельными мембранами наглядно показали, что нетипичные агрегаты не способствовали повреждению клеточной мембраны, так же эксперимент ставился и на иммортализованных клетках нейробластомы человека. Оказалось, присутствие доксициклина в среде снижает агрегацию α-синуклеина более чем на 80%. 

Эти исследования собираются интерпретировать для всех синуклеинопатий, что дает надежду на открытие лекарств для лечения нейродегенеративных синдромов. Дальнейшая цепочка ДКИ и КИ решит, насколько безопасен новый метод возможного лечения. 

| Categories: | Tags: доксициклин, болезнь Паркинсона, когнитивное здоровье, нейротрансмиттеры, антибиотики | Comments: (0) | View Count: (594) | Return
0 ( 0 reviews)

Attachments

  1. Repurposing doxycycline for synucleinopathies.pdf 22.05.2017 13:56:27

Post a Comment